驾崩，给长孙皇后和李世民这对夫妻又一次沉重打击。
双重丧期的哀痛，诱发了长孙皇后早年罹患并时常发作的气疾，到了次年，长孙皇后病势加重，药石皆不见效。
在太上皇李渊葬后逾年，唐太宗李世民虽然御殿如初，但是长孙皇后又复抱病，逐日增剧，太宗李世民心不自安，命太子李承乾，日夕侍母侧。
早年，太宗皇帝李世民驾幸太原，长孙皇后生病，他曾亲自到石壁寺礼谒禅师，并解众宝名珍，为妻子供养祈愿。
于是唐太宗皇帝李世民决定再次求助于佛家。
在贞观十年（636年）的四月，唐太宗李世民下诏修复天下名胜古寺三百九十二座为皇后祈福，着名的善寂寺，修定寺便在此列。
虽然太宗皇帝李世民期待佛家的福祉能够又一次给妻子长孙皇后带来好运，但是，幸运并没有再次眷顾。
太子李承乾欲请大赦，且延请方士入宫禳 灾。
长孙皇后闻知后，感到不满，呵禁道：“死生有命，非人力可以挽回，若修福果可延年，我生平并未为恶，倘行善无效，我尚何求？况赦令系国家重典，佛老为远方异教，俱皇上所不愿为，怎得因我乱天下法？汝不宜妄奏！”
太子李承乾乃不敢奏请，唯转告房玄龄。房玄龄却入白太宗李世民，太宗李世民叹美不止。群臣遂请特颁赦诏，太宗李世民已有允意，偏为长孙皇后所闻，固请停赦，诏乃不发。
当时房玄龄因一些小过错被皇帝李世民遣回了家。这个时候，长孙皇后时已病情大渐严重，与太宗李世民诀别，呜咽陈请道：“玄龄久事陛下，小心慎密，不愧忠良，若非大故，幸勿轻弃。妾家本支，因缘懿戚，得列显阶，无德苟禄，最易取祸，幸勿再委政权，但得以外戚奉朝请，已出隆恩。妾生无益于时，死不可以厚葬，愿因山为垅，毋起坟茔，毋用棺椁，器用瓦木，约费送终，庶不致增妾罪戾，愿陛下勿忘！”语语可为天下法。
说至此，长孙皇后喉中痰已作壅，喘息了好一歇，复握太宗李世民的手，有气无力地说道：“此后陛下为政，能亲君子，远小人，纳忠谏，屏谗慝，省劳役，止游畋，妾虽死无恨了。”
太宗皇帝李世民不能无过，长孙后实是完人。
太宗李世民听到此处，不禁泪下，只是向皇后点头，反而答不出甚么言语。应有此情。长孙后恐太宗伤心，也不欲再谈。又延了一日有余，竟而瞑目而逝，年只三十六岁。如此贤后偏不永年，天道诚令人难测。
长孙皇后天性仁厚，抚视庶子，几过所生，妃嫔以下，无不爱戴，训诫诸子，常以谦俭为先。胞兄长孙无忌，本与太宗为布衣之交，太宗李世民因他为佐命元功，得出入卧内，且欲引他辅政。
长孙皇后固言不可，并且举汉吕霍事以为证。太宗李世民不从，竟命长孙无忌为尚书仆射，皇后反而怏怏不悦，秘密令长孙无忌辞职。长孙无忌乃一再固辞，太宗李世民才行准奏。
长孙皇后喜动颜色，方无戚容。太子李承乾之乳媪，请增加东宫什物，皇后怫然道：“太子所虑，无德与名，奈何请增什物呢？”
后女长乐公主，下嫁长孙冲，太宗李世民以公主为嫡后所出，敕有司资送，视长公主加倍。
唐制皇姑为大长公主，皇姊妹为长公主，皇女为公主。
魏征进谏道：“昔汉明帝欲封皇子，谓我子不得与先帝子比，今陛下资送公主，反视长公主加倍，臣意窃为未解。”
太宗李世民不悦，入告后知，长孙后叹道：“妾尝闻陛下推重魏征，不识何因，今闻征言，乃引礼义导陛下，这真是社稷臣呢。”
太宗皇帝李世民乃改令减损资奁，并赐魏征帛四十匹，钱四十万，长孙皇后亦遣中使赍帛赐征，且传语道：“闻公正直，今才得实，愿公常守此志，勿少变更呢！”魏征自是不惮极言。
长孙皇后虽然不主动出面干涉朝政，但她对于贤良却从来看重。唐太宗是一个性情中人，手下谏臣众多，尽管太宗善于调整心态，听取意见，但难免有被冲撞的时候。盛怒之下，也会出现过失。这个时候，身为妻子的长孙皇后就会发挥她的柔性力
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